Zhang独立主幹研究ユニット

独立主幹研究員

張 永健

  • Kam Y. J. Zhang
  • Ph.D.
  • 張 永健
  • 略歴
    1989
    英国 ヨーク大学 博士課程修了
    1989
    米国 カリフォルニア大学ロサンゼルス校 博士研究員
    1994
    米国 フレッド・ハッチンソン癌研究センター 基礎科学部門 アシスタントメンバー
    1995
    米国 ワシントン大学医学部生化学科 客員准教授
    2001
    米国 Structural Genomics社 構造生物 グループリーダー
    2002
    米国 Plexxikon社 構造生物ディレクター
    2009
    理化学研究所 Zhang独立主幹研究ユニット 独立主幹研究員（現職）
    2010
    東京大学大学院新領域創成科学研究科情報生命科学専攻 客員准教授（現職）

研究概要

Zhang独立主幹研究ユニット

当ユニットでは、タンパク質フォールディング予測のために開発された手法を活用してX線結晶構造の位相問題の解決を目指している。精密なエネルギー関数が存在しないこと、ならびにグローバルなエネルギー最小を与える構造を求めるために必要な計算コストが極めて高いことから、タンパク質フォールディング問題の解決はこれまで困難であった。当ユニットは、Ｘ線回析データをひとつの擬エネルギー関数として取り込むことにより、構造探索からエネルギー関数を切り離してタンパク質フォールディング問題の解決を可能にする。そして、効率的な検索法を開発し、高度な計算手法を活用して、天文学的な量の構造探索問題に取り組む。予想された構造を使うと、位相を回復させるための制約が得られるので、これにより位相問題もまた同時に解決されると期待される。

最近の研究成果

X線結晶構造の位相問題を解決する

X線結晶構造解析では、回折したX線波の振幅のみでその位相は測れない。物理と化学的制約を適用することによって欠乏している位相の情報を得ることができる
図1
X線結晶構造解析では、回折したX線波の振幅のみでその位相は測れない。物理と化学的制約を適用することによって欠乏している位相の情報を得ることができる。

我々は、電子密度を修正する過程における拘束条件として電子密度とその勾配の同時分布を使う新しいタンパク質位相改良手法を開発した。これはSQUASHというパッケージソフトウェアに取り込まれている。これとその後継プログラムDMは、Ｘ線結晶構造分野では広く使われている。正確な電子密度分布、溶媒領域平滑化（solvent flatness）、電子密度の正確な局所形状（local shape）、巨大分子の位相改良のための等価分子などの制約を統合し、連立非線形方程式を解くことによってこれらの電子密度に対する制約を同時に満足する解を得ることができる。

主要論文

  1. F. Berenger, R. Shrestha, Y. Zhou, D. Simoncini, K. Y. J. Zhang, Durandal: fast exact clustering of protein decoys, J. Comp. Chem. 2012, 33, 471.
  2. A. Kumar, K. Y. J. Zhang, Computational Fragment-based Screening Using RosettaLigand: the SAMPL3 Challenge, J. Comput. Aided Mol. Des. 2012, doi: 10.1007/s10822-011- 9523-0.
  3. R. Shrestha, F. Berenger, K. Y. J. Zhang, Accelerating ab initio phasing with de novo models, Acta Cryst. 2011, D67, 804.
  4. F. Berenger, Y. Zhou, R. Shrestha, K. Y. J. Zhang, Entropy-accelerated exact clustering of protein decoys, Bioinformatics 2011, 27, 939.
  5. G. Bollag, et al. Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma, Nature 2010, 467, 596.
  6. F. Berenger, C. Coti, K. Y. J. Zhang, PAR: a PARallel and distributed job crusher, Bioinformatics 2010, 26, 2918.
  7. D. R. Artis, et al. Scaffold-based discovery of indeglitazar, a PPAR pan-active anti-diabetic agent, Proc. Natl Acad. Sci. USA 2009, 106, 262.
  8. J. Tsai, et al. Discovery of a Novel Selective Inhibitor of Oncogenic B-Raf Kinase with Potent Anti-Melanoma Activity, Proc. Natl Acad. Sci. USA 2008, 105, 3041.
  9. K. Y. J. Zhang, et al. Scaffold-based drug discovery, Chapter 6 in Structure-based Drug Discovery, 2007, 129, Eds. Harren Jhoti and Andrew Leach, Springer, Dordrecht/Boston/London.
  10. K. Y. J. Zhang, Crystal structure of PDE families and the potential for rational drug design, Chapter 29 in Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases in Health and Disease, 2006, 583, Eds. Joseph A. Beavo, Sharron H. Francis and Miles D. Houslay, CRC Press, Boca Raton/London/New York.
  11. Houslay, M. D., et al. Keynote review: Phosphodiesterase-4 as a therapeutic target. Drug Discovery Today 2005, 10, 1503.
  12. G. L. Card, et al. A family of phosphodiesterase inhibitors discovered by cocrystallography and scaffold-based drug design, Nature Biotechnol. 2005, 23, 201.
  13. K. Y. J. Zhang, et al. A Glutamine Switch Mechanism for Nucleotide Selectivity by Phosphodiesterases, Molecular Cell 2004, 15, 279.

主要メンバー

主宰者 add delete
張 永健 Kam Zhang 独立主幹研究員    
スタッフ研究員 add delete
ポスドク add delete
カムレシュ・クマール・サフ Kamlesh Kumar Sahu 特別研究員    
アシュトシュ・クマール Ashutosh Kumar 特別研究員    
趙 泰鎬 Taeho Jo 特別研究員    
ダヴィド・シモンチニ David Simoncini 特別研究員    
ムハマド・ムダサル Muhammad Muddassar 特別研究員    
アルノウト・リシャルド　ドミニク・ヴット Arnout Richard Dominiek Voet 特別研究員    
学生・研究生 add delete
ロージャン・シュレスタ Rojan Shrestha 国際プログラム・アソシエイト    
技術系アシスタント add delete
フランソワ・チャール　マチュ・ベレンジェ Francois Charles Matthieu Berenger テクニカルスタッフⅠ    
事務系アシスタント add delete
客員研究員・客員技師 add delete
その他のスタッフ add delete
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